MENINGOKOKAL HASTALIKLAR

HASTALIK
Meningokokal hastalıkların etkeni nedir?
Meningokokal hastalık Neisseria meningitidis (N. meningitidis veya meningokok) bakterisinin sebep olduğu akut, potansiyel olarak ağır bir hastalıktır. Meningokoklar polisakkarit kapsülün yapısına göre serolojik yöntemler kullanılarak sınıflandırılır. Antijenik ve kimyasal olarak birbirinden ayrı 13 polisakkarit kapsül tanımlanmıştır. Sıklıkla asemptomatik nazofarengeal taşıyıcılığa sebep olduğu saptanan, bazı türler gruplandırılabilir değildir. Hemen tüm invaziv hastalığa sebep olanlar beş serolojik gruptan (A,B,C,Y ve W-135) bir tanesidir.

Meningokokal hastalıklar nasıl yayılır?
Meningokokların tek doğal rezervuarları insanlardır. Adolesan ve yetişkinlerin %10 kadarı, N. meningitidis'in asemptomatik taşıyıcılarıdırlar. Bu oran epidemiler (salgınlar) sırasında % 100’lere kadar çıkabilir. Primer bulaşma yolu solunum damlacık yayılması veya direkt temas ile olmaktadır. N. meningitidis'in bulaşıcılığı genel olarak kısıtlıdır. Meningokokal hastalığın görüldüğü evlerde yapılan çalışmalarda, hane halkının sadece %3 ile 4’ünde sekonder vakaya rastlanmasına rağmen, genel olarak hane halkında sekonder bulaşmanın tahmin edilen riski genel popülasyondakinden 500 ile 800 kat daha fazladır.

Meningokok alındıktan ne kadar sonra belirti vermeye başlar?
Yukarıda da belirtildiği gibi toplumun yaklaşık % 10’unda meningokoklar herhangi bir belirti vermeden nazofarinkste kolonize olurlar. Nazofarinksinden meningokok taşıyan kişilerin % 1’inden azında bakteri mukozal bariyerleri geçerek sistemik dolaşıma geçer.  Meningokokal hatalıklarda inkübasyon periyodu 1-10 gün arasında değişmekle birlikte, ortalama 3-4 gündür.

Meningokokal hastalıkların bulguları nelerdir?
Bakteremisi olan kişilerin yaklaşık %50’sinde organizma kan-beyin bariyerini geçerek serebrospinal sıvıya girer ve pürülan menenjite sebep olur. Öncesinden geçirilen üst solunum yolu enfeksiyonu sürece katkıda bulunan bir faktör olabilir. Meningeal enfeksiyon, sıklıkla bulantı, kusma, fotofobi (gözün ışığa hassasiyeti) ve değişkenlik gösteren mental durum gibi başka semptomların yanı sıra ani başlayan ateş, baş ağrısı ve boyun sertliği ile karakterize, akut pürülan menenjitin diğer şekillerine benzer.
İnvaziv meningokokal enfeksiyonlarının %5 ile % 20’sinde menenjit olmaksızın meningokokal sepsis (meningokoksemi) görülmektedir. Bu durum sıklıkla hipotansiyon, şok, akut adrenal hemoraji (Waterhouse-Friedrichsen Sendromu) ve çoklu organ yetmezliğinin yanı sıra ani başlayan ateş ve basmakla solmayan peteşiyal veya purpurik döküntüler ile karakterizedir. Önemli olan nokta, hastalığın başlangıcında ortaya çıkan belirtilerin sık rastlanan solunum yolu enfeksiyonlarına (soğuk algınlığı gibi) çok benzemesi ve yukarıda belirtilen klasik belirtiler ortaya çıktığında ise hastalığın çok ilerlemiş olmasıdır. Meningokokal hastalık sadece saatler içinde bir hastanın ölümüne neden olabilmektedir. Meningokokal hastalığın daha az görülen prezentasyonları içinde pnömoni (vakaların %5 ile %15’inde), artrit (%2), otitis media (%1) ve epiglottit (%1’den az) bulunmaktadır.

Meningokokal hastalığın görülme oranı Türkiye’de ve dünyada ne kadardır?
Meningokokal hastalığın sıklığı ülkeden ülkeye değişmekle birlikte Amerika’da yüz binde 1, Avrupa’da yüz binde 1 ile 6,4 arasında değişmektedir. Ülkemizde yıllık görülme sıklığı tam olarak bilinmemekle beraber Türkiye İstatistik Kurumu (TÜİK) ölüm istatistiklerinden yola çıkarak yapılacak tahmine göre Avrupa’ya göre en az 10 kat daha yüksek olduğu söylenebilir.

Meningokokal hastalık vakalarının kaçı ölümle sonuçlanıyor? Her yıl Türkiye’de dünyada kaç kişi meningokokal hastalığa yakalanıyor ve hayatını kaybediyor?
Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre dünya genelinde her yıl yaklaşık 500.000 milyon insanda meningokokal hastalık ortaya çıkmakta ve 50.000 kişi hayatını kaybetmektedir. Ülkemizde, TÜİK’in ölüm tutanaklarından elde ettiği verilere göre, meningokokal hastalık nedeniyle her yıl 2200 ile 3900 kişi yaşamını kaybetmektedir.

Meningokokal Hastalıkların daha sık görüldüğü bir yaş grubu var mı? Risk grupları nelerdir?
Amerika Birleşik Devletleri verilerine göre invaziv meningokokla hastalıklar en sık 1 yaş altı çocuklarda görülür ve adolesan çağda ikinci bir pik yapar. Türkiye’de meningokokal hastalık en çok 5 yaş altı çocuklarda görülmektedir. TÜİK verilerine göre 5 yaş altında ölen her 10 çocuktan 1’i meningokokal hastalık nedeniyle ölmektedir.

1. Askerler, yurt öğrencileri, hacılar gibi kalabalık ortamda bulunanlar,
2. Viral üst solunum yolu enfeksiyonu geçirenler,
3. Aktif veya pasif sigara dumanına maruz kalanlar,
4. Meningokokal hastalığın salgınlar oluşturduğu ülkelere seyahat edenler (örn:Hac, umre, Afrika menenjit kuşağı ülkeleri),
5. Dalağı alınanlar veya dalağı çeşitli hastalıklar nedeniyle işlev görmeyenler,
6. Çeşitli bağışık sistemi hastaları (örn: kompleman sistemi terminal yolak bozulukları (C5-C9), Mannoz bağlayıcı lektin, properdin vb eksisklikleri),
7. Meningokokal hastalığı olanlarla yakın temasta bulunanlar (hastaların hane halkı, hastalara resüsitasyon yapan, endotrakeal tüp yerleştiren veya aspirasyon yapan sağlık çalışanları vb),
8. Neisseria meningitidis ile temas etmesi muhtemel laboratuvar çalışanları, risk grupları arasındadır.

Meningokokal Hastalıkların tanısı nasıl konur?
İnvaziv meningokokal hastalık tanısı tipik olarak steril bir alandan N. meningitidis'in izolasyonu ile konulmaktadır. Bununla birlikte, özellikle antibiyotik tedavisinin başlangıcından sonra yapılırsa, bakteriyel kültürün duyarlılığı düşük olabilir. Serebrospinal sıvının gram boyamasının gram-negatif diplokok göstermesi kuvvetle meningokokal menenjiti düşündürür. Serebrospinal sıvıda polisakkarit antijenleri saptamak için kullanılan kitler hızlı ve spesifiktir, fakat özellikle serolojik grup B hastalıkta yanlış-negatif sonuçlara sık rastlanılmaktadır. İdrar veya serumun antijen testleri güvenilmezdir. Eğer meningokokal hastalıktan şüpheleniliyor ise polisakkarit antikorları için serolojik testler (örneğin enzim immunoassay) değerlendirmenin bir parçası olarak kullanılabilir, fakat tanıyı koymak için bu testler kullanılmamalıdır.

Meningokokal hastalık bildirimi zorunlu bir hastalık mıdır?
Evet. Kesin vaka saptanması veya salgın durumunda, ivedi olarak (24 saat içinde, telefon vb. ile), ilgili İl Sağlık Müdürlüğü’ne ihbarı yapılmalıdır.

Meningokokal Hastalıklar tedavi edilebilir mi?
Meningokokal menenjitin klinik tablosu diğer bakteriyel menenjitlere benzer. Sonuç olarak, uygun kültürler alındıktan sonra geniş spektrumlu antibiyotikler (üçüncü kuşak sefalosporin, vankomisin gibi) ile ampirik tedavi başlanılmalıdır. Penisilinler dahil, çok sayıda antibiyotik N. meningitidis enfeksiyonunda etkilidir. Amerika Birleşik Devletleri’nde penisilin dirençli meningokok türleri az sayıda rapor edilmesine rağmen ülkemizde de son yıllarda penisilin dirençli izolatlar bildirilmeye başlanmıştır. Ağır vakalarda yoğun bakım takibi ve şok tedavisi gerekebilir.  Yukarıda da belirtildiği gibi uygun tedaviye rağmen meningokokal hastalıkta klinik tabloya göre mortalite % 50’lere varabilmektedir.

Temas sonrası proflaksi nasıl yapılır?
Gerek sporadik, gerekse endemik invaziv meningokok enfeksiyonlarında yakın teması olan herkese mümkün olan en kısa zamanda (24 saatten daha az bir sürede) kemoprofilaksi verilmelidir. 14 günden daha geç yapılan kemoprofilaksinin faydası kısıtlıdır veya yoktur. N. meningitidis'in nazofarengeal taşıyıcılığının azaltılmasında rifampin, siprofloksasin ve seftriakson %90 -%95 oranında etkilidir ve kemoprofilaksi için kabul edilebilir tüm antimikrobiyaller kullanılabilir. Meningokokal hastalığa yönelik sistemik antimikrobiyal tedavi için seftriakson veya diğer üçüncü kuşak sefalosporinlerden başka diğer ilaçlar N. meningitidis'in nazofarengeal taşıyıcılığının eradikasyonunda güvenilir olarak etki etmeyebilmektedirler. Eğer tedavide öteki ilaçlar kullanırsa, nazofarengeal taşıyıcılığının eradikasyonuna yönelik olarak indeks hasta hastaneden taburcu edilmeden önce kemoprofilaktik antibiyotik almalıdır.

MENİNGOKOKAL AŞILAR
Ne tür meningokokal aşılar mevcuttur?
Dünyada yaygın olarak klinik kullanımda olan iki çeşit (polisakkarit ve konjuge)  meningokok aşısı mevcuttur. İki aşı da inaktive (ölü) aşılardır.  Meningokok aşıları yapılarına göre kapsül polisakkaritlerinin saflaştırılması ile oluşturulmuş polisakkarit aşı ve kapsül polisakkaritinin çeşitli proteinlere bağlanması sonucu oluşturulan konjuge aşı biçimindedir. Her iki grup aşının bir veya birden fazla serogrup için antijen içeren çeşitleri mevcuttur. Polisakkarit aşılar T-hücre bağımsız olduklarından, immünolojik hafıza oluşturmazlar ve 2 yaş altında etkili değildir. Konjuge aşılarda ise polisakkarit antijen bir taşıyıcı proteine bağlanmıştır ve bu sayede T-hücre bağımlı hale gelmiştir. Dolayısıyla küçük bebeklerde etkilidir ve uzun süreli bağışıklık oluşturur. Polisakkarit ve konjuge meningokok aşıları arasındaki farklar Tablo 1’de özetlenmiştir.  En önemli 5 seroguptan biri olan grup B N. meningitidis'in polisakkarit kapsül yapısı fetal nöral dokuya çok benzediği için immünojenik değildir ve bu gruba karşı geliştirilmiş etkili bir aşı henüz klinik kullanıma girmemiştir. Şu anda Türkiye’de dört değerli Meningokokal Polisakkarit Aşı (MPSV4) bulunmaktadır. 2011 yılı itibariyle dört değerli konjuge meningokok aşıları ruhsatlandırılma aşamasına gelmiştir.

Meningokokal Polisakkarit Aşıların genel özellikleri nelerdir?
ABD’de ilk meningokokal polisakkarit aşı 1974 yılında, hali hazırdaki dört değerli (kuadrivalan) A,C, Y, W-135 polisakkarit aşısı 1978 yılında ruhsatlandırılmıştır.
A-C polisakkarit aşı (bivalan – iki değerli): Serogrup A ve C'nin polisakkaritini ihtiva eder ve bu iki gruba bağlı enfeksiyonlara karşı 3 yıl boyunca % 85 koruyuculuk sağlar. İki yaşın altında etkisizdir. Bağışıklık 3 yıldan sonra azalmaya başlar, bu nedenle risk gruplarında aşının tekrarlanması önerilir. Tek doz olarak, 0.5 ml, subkütan uygulanır. Aşılananların küçük bir bölümünde aşının uygulandığı bölgede ağrı, duyarlılık ve kızarıklık gibi lokal yan etkiler ve ateş, halsizlik ve başağrısı gibi sistemik reaksiyonlar görülebilir.
Dört değerli polisakkarit aşı: Serogrup A, C, Y ve W-135 polisakkaritlerini içeren bu aşı sık görülen 4 serogruba karşı da koruyuculuk sağlar ve bu aşı da 2 yaş altındaki çocuklara uygulanamaz. Uygulama şekli, dozu ve yan etkileri A-C aşısı gibidir.

Konjuge Meningokok Aşılarının genel özellikleri nelerdir?
Ülkemizde iki konjuge dört değerli (MCV4) meningokok aşısı ruhsat aşamasındadır. ABD’de ilk dört değerli konjuge meningokok aşısı 2005 yılında ruhsatlandırılmıştır Bu aşı difteri toksoidine konjuge edilmiş bir aşıdır  (Men ACYW - DT).  Bir diğeri ise taşıyıcı protein olarak CRM 197 (mutasyona uğramış difteri toksoidi) kullanıldığı aşıdır (Men ACYW -CRM). ABD’de 2010 yılında ruhsat almıştır.
Bu kitabın yeni düzenlemesinin yayına hazırlandığı günlerde ( Temmuz 2011),  Men ACYW – DT 9 ay – 55 yaş arasındaki, Men ACYW –CRM ise 2 yaş -55 yaş arasındaki kişilerde kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanmıştır.

MCV4 kimlerde hangi şekilde uygulanmalıdır?
ACIP’in 2010 yılında yaptığı öneriler Tablo 2’de özetlenmiştir. Bu önerilerin hazırlandığı tarihte, Men ACYW – DT’nin 9 ile 23 ay arası çocuklarda, 3 ay arayla 2 doz halinde uygulanması, FDA’dan henüz onay almamıştı. Men ACYW – DT 9-23 aylar arasında da bu endikasyonu aldıktan sonra ACIP 9 ay – 18 yaş arasındaki kişilerdeki meningokokal aşılama önerilerini Tablo 3’te yer aldığı şekilde güncelledi. 18 yaş üzerindeki kişiler için Tablo 2’deki şema geçerliliğini korumaktadır.

HIV = human immunodeficiency virus (İnsan immün yetmezlik virüsü)
* Örneğin: C5–C9, properidin veya factor D.
† Neisseria meningitidis ile rutin çalışan mikrobiyologlar, meningokokal hastalığın hiperendemik veya epidemik olduğu ülkelerde yaşayanlar veya bu ülkelere seyahat edenler.
§ Kişi hala artmış risk altındaysa

1. Kompleman eksikliği (örn: C5-C9, properidin, Factor H), anatomik veya işlevsel asplenisi olan, HIV ile enfekte, meningokokal hastalığın hiperendemik veya epidemik olduğu ülkelerde yaşayan veya bu ülkelere seyahat eden, aşı ile önlenebilir bir serogubun salgın oluşturduğu topluluktaki çocukları içerir. 
2. Bu önergenin hazırlandığı dönemde, ABD’de 2 MCV4 aşısı aşağıda belirtildiği şekilde endikasyona sahipti.

Altta yatan herhangi bir hastalığı olmayan, 9 – 23 ayları arasındaki kişilerde,  Men ACYW – DT, 3 ay arayla 2 doz olarak, 2-55 yaş arasındaki kişilerde ise hem Men ACYW – DT hem de Men ACYW –CRM, tek doz olarak kullanılır.

DSÖ aşı şemalarının ülkelerin spesifik epidemiyolojik verilerine göre hazırlanması gerektiğini söylemektedir. ABD’de 11-12. yaşlarda rutin, 13-18. yaşlar arasındaki kişilerde de catch-up MCV4 aşılaması yapılmasının bu ülkede, meningokokal hastalık yükünün adolesan çağda oldukça yüksek olması, bu aşı şemasının ABD için daha maliyet etkin olması, bu yaş grubunda aşılamanın daha kolay olması (ABD’de hali hazırda adolesan çağda aşılama için rutin doktor vizitleri mevcuttur. örn: Tetanoz, difteri, aselüler boğmaca- Tdab) gibi sebeplerden kaynaklanmaktadır. Ayrıca bu öneriler hazırlandığında Men ACYW – DT’nin henüz 9 ay- 23 ay endikasyonu olmadığı da dikkate alınmalıdır. Türkiye’de meningokokla hastalıklar her yaşta görülse de hastalığın ve mortalitenin önemli bir kısmını 5 yaş altı çocuklar oluşturmaktadır. TÜİK’in 2008 yılı ölüm verilerine göre 5 yaş altı ölümlerin yaklaşık % 10’u meningokokal enfeksiyonlardan kaynaklanmaktadır.  Dolayısıyla 5 yaş altındaki çocuklarda, yaşına uygun şekilde yapılacak MCV4 aşılamasının önemi yüksektir.

Altta yatan herhangi bir hastalığı ya da artmış maruziyet riski olmayan bir çocuk MCV4 ile aşılandığında pekiştirme dozuna gerek var mıdır?
ACIP ABD’de MCV4 aşısının 2005 yılında adolesanlarda, tek doz olarak, rutin kullanıma girmesinden sonraki epidemiyolojik verilere dayanarak, 2010 yılında ortalama 3-5 yıl sonra bir pekiştirme dozu önermektedir.  Ancak MCV4 aşılaması adolesanlara yönelik ve tek doz olduğu için, küçük çocuklardaki aşılamayla ilgili elde yeterli veri bulunmamaktadır. Küçük çocuklarda rutin kullanımın ardından elde edilecek verilerle bu konu açıklığa kavuşacaktır. 

MCV4 güvenlilik profilleri nasıldır?
MCV4 aşıları klinik çalışmalarda genellikle iyi tolere edilmişlerdir. Oluşan yan etkiler genellikle lokal ve kendiliğinden geçen yan etkilerdir.
ACIP, aralarında nedensel bir ilişki kurulamamış olsa da, Guillain-Barré Sendromu (GBS) geçmişi olanlarda bu aşının dikkatli kullanılması gerektiğini söylemektedir.

Meningokokal enfeksiyonu geçiren bir kimse tekrar geçirebilir mi?
Evet. N. meningitidis’in bilinen 13 farklı serogrubu vardır ve bir serogrupla hastalık geçirmek diğer serogruplara karşı bağışıklık sağlamaz.

Meningokok aşıları meningokokal enfeksiyona neden olur mu?
Hayır.